Peter Swetly
Peter Swetly | 08. Juli 2011

Ein Regelbruch in der Proteinchemie

(Bereich: Biochemie, Thema: Molekülstrukturen)

Was ist ein Leben ohne Regeln? Ist es die große Freiheit? Regeln erlauben das Miteinander von Individuen und das Zusammenleben in Gemeinschaften. Wissenschaft, im besonderen Naturwissenschaft, ist auf Regeln angewiesen, entfaltet sich innerhalb der Regeln – und bricht diese manchmal. So sind einige Regeln kurzlebig, andere überdauern Jahrhunderte. Ein Beispiel von langer Haltbarkeit ist eine Regel der Biochemie: „Die Struktur eines Proteins bestimmt dessen Funktion.“ Diese Regel gilt seit über 50 Jahren.

In den 50er Jahren des 20. Jahrhunderts ist es gelungen, die Struktur von Proteinen auf verschiedenen Ebenen zu charakterisieren.

Zunächst gelang es die Primärstruktur von Proteinen aufzuklären. Proteine sind Aminosäureketten (1), wobei die zwanzig natürlichen Aminosäuren linear aneinander gereiht und durch chemische Koppelung miteinander verbunden sind. Die Reihenfolge der Aminosäuren in der Proteinkette stellt nun die Grundlage für eine geordnete räumliche Struktur der Proteine dar. Durch Kristallisation der Proteine und durch Röntgenstrukturanalyse dieser Kristalle gelang es, die dreidimensionale Figur vieler Proteine bis in atomare Dimensionen genau nachzubilden.

Diese Methoden wurden in den letzten 50 Jahren schrittweise verfeinert, sodass einige tausend Proteine in ihrer räumlichen Struktur erfasst und beschrieben sind.

Warum führt die Aufklärung der Proteinstrukturen zu vielen Erkenntnissen der biochemischen Forschung? Diese Erkenntnisse helfen die physiologischen Abläufe in Zellen und Organismen zu erklären und waren für die Entwicklung moderner Arzneimittel grundlegend. Die Grundlage dafür ist die schon angeführte Hypothese: Die räumliche Struktur eines Proteins legt dessen biologische Funktion fest. Und Proteine haben vielfältige Funktionen in einem Organismus, von: „hochspezifischer Katalysator für biochemischen Prozess“, bis zu: „Bindungspartner für andere Proteine, für Nukleinsäuren, für Lipide (Fette), Zucker, Chemikalien und Arzneimittel“.

Die Arzneimittelwissenschaft hat sich aufgrund der Regeln, was Strukturen und damit zusammenhängende Funktionen betrifft, besonders zielorientiert entwickelt; die Identifizierung von Zielproteinen für Arzneimittel und von Arzneimitteln für ausgewählte Zielproteine ist die zentrale Fragestellung der Arzneimittelforschung geworden. Dabei gelingt es, die Bindung eines Arzneimittels an ein Protein im atomaren Maßstab nachzubilden und die winzige Strukturänderung, die durch die Bindung zustande kommt, mit einer geänderten Funktion des Proteins zu korrelieren.

Dadurch gelang es, sehr spezifische Arzneimittel zu finden, die selektiv an eine bestimmte Stelle nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip eines Proteins binden und möglichst nicht an andere Proteine. So können Nebenwirkungen der Arzneimittel reduziert werden.

Die Regel hat sich auf diese Weise tausendfach bewährt. Eines der Enzyme, die als Zielmolekül für die Entwicklung von immunsuppressiven Arzneimitteln identifiziert wurden, ist „Calcineurin“.

Als die Struktur des Calcineurins untersucht wurde, stellte sich heraus, dass nur ein Teil des Proteins eine exakte räumliche Struktur aufweist, ein Teil jedoch durch Aminosäurepositionen gekennzeichnet ist, die so variabel waren, dass keine exakte räumliche Zuordnung dafür möglich war. Das war eine große Überraschung, umso mehr, als eben diese variable Struktur für die Funktion des Calcineurins im Immunsystem notwendig war.

Die Regel „Die Struktur eines Proteins bestimmt dessen Funktion“ hat damit eine Ausnahme gefunden – das war 1995 – und seither ging die Suche los: gibt es weitere Ausnahmen? Gibt es Proteine mit Regionen, die derart ungeordnet sind, dass sie nicht spontan eine spezifische dreidimensionale Struktur bilden? Und es gibt sie. Heute gilt die Annahme, dass 40 Prozent aller menschlichen Proteine zumindest eine ungeordnete Region enthalten.

Warum wurden diese Ausnahmen nicht früher entdeckt? Dafür gibt es eine einfache Erklärung: Proteine mit derartig ungeordneten Regionen lassen sich nicht kristallisieren – und Kristalle sind die Voraussetzung, dass eine Röntgenstrukturanalyse durchgeführt werden kann. Sie wurden daher ignoriert.

Aber Kernmagnetresonanz-Spektroskopie (2) als neue Methode erlaubt es nun auch Proteine mit ungeordneten Strukturen zu untersuchen, und die „Unordnung“ stellt sich als neue Eigenschaft von Proteinen dar. Noch hat diese Sichtweise nicht die Lehrbücher erreicht, aber sie hilft zu erklären, warum manche Proteine mit sehr vielen Partnern Bindungen aufbauen können. Biologie scheint die „Unordnung“ zu nützen, um vielfältige Funktionen aufzubauen. Es wird also eine Neubeurteilung des Struktur-Funktion-Paradigmas notwendig werden.

Auch die Arzneimittelforschung entwickelt nun großes Interesse an ungeordneten Proteinen, weil viele dieser Proteine eine entscheidende Rolle in Krankheiten spielen.

Schritt um Schritt entwickelt sich ein neues Bild hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Aminosäuresequenz in Proteinen, Struktur und Funktion: das Spektrum reicht von rigiden Strukturen, wie sie in molekularen Maschinen notwendig sind, bis hin zu völlig ungeordneten Proteinen. Die Aufklärung der Funktion der ungeordneten Proteine wird die Wissenschaft noch Jahre beschäftigen.

Literatur:

Erstellt: P. Swetly, 06.06.2011

1   Aminosäuren sind relativ kleine organische Verbindungen (Carbonsäuren), die zumindest eine Carboxylgruppe (-COOH) und eine Aminogruppe (-NH2) besitzen. Aus der Verknüpfung dieser Gruppen in der "Peptidbindung" resultieren lineare Ketten. Proteine bestehen aus ein bis mehreren dieser Ketten und können zwischen 100 bis zu mehrere 10 000 Aminosäuren enthalten.

2   Strukturbestimmung von Proteinen mittels Kernresonanz (NMR) Spektroskopie. Bestimmte Atomkerne, wie z.B. der Kern des in Proteinen sehr zahlreich vorkommenden Wasserstoffatoms 1H, besitzen ein magnetisches Moment und richten sich (wie Stabmagneten) in einem starken Magnetfeld unter Absorption von Energie in diskreten Orientierungen mit unterschiedlichen Energieniveaus aus. Ein Übergang zwischen diesen Niveaus wird durch ein zweites, variables Magnetfeld (Frequenz im Radiowellenbereich) induziert, wenn dessen Frequenz exakt dem Energieunterschied der Niveaus entspricht (= Resonanzfrequenz), und kann als elektrisches Signal gemessen werden. Form des Signals und Resonanzfrequenz jedes Wasserstoffatoms im Protein hängen von dessen jeweiliger chemischer Umgebung ab. Aus dem Spektrum aller Signale läßt sich die Positionierung  der Wasserstoffatome im Protein feststellen und daraus dessen dreidimensionale Struktur bestimmen.


Über den Autor:

Nach Absolvierung eines Chemie-und- Physik-Studiums an der Universität Wien war Univ. Prof. Dr. Peter Swetly in der Pharmazeutischen Industrie (Bender & Co, Boehringer Ingelheim) in Führungspositionen tätig (u.a. als Abteilungsleiter für Gentechnologie, Fachleiter für Biotechnologie und Immunologie und langjähriger Direktor für Forschung und Entwicklung), war Vizerektor für Forschung an der Veterinämedizinischen Universität Wien und ist nun Mitglied zahlreicher Gremien und Science Advisory Boards.

Details: www.science-blog.at/Autoren

Leser-Kommentare
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settembrini | 17. Juli 2011 00:08
Ein kurzer Kommentar zu einem dieser ungeordneten Proteine - des alpha-Synucleins -, das offensichtlich eine Schlüsselrolle in der Parkinsonerkrankung und einigen Formen der Demenz spielt.

Das relativ kleine alpha-Synuclein findet sich in hoher Konzentration in den Nervenzellen des Gehirns und liegt dort normalerweise in unstrukturierter, löslicher Form vor. Es kann aber auch an Zellmembranen assoziieren oder mit sich selbst zu größeren, strukturierten, unlöslichen Aggregaten. Dieses aggregierte Synuclein ist die Hauptkomponente der sich in den Zellen ausbildenden "Lewy Körperchen", die ein primäres Charakteristikum der Parkinson Erkrankung darstellen und als pathogene Ursache der Zerstörung von Nervenzellen gelten (K.Beyer et al., Molecular pathology of Lewy Body diseases, Int.Mol.J. Sci 2009, 10:724-45).
Schnabeltierfresser | 13. Juli 2011 08:46
Was mir an diesem Science Blog taugt, ist, dass erstmals auf Unterbergers Seite Quellen angegeben werden.
alhambra | 13. Juli 2011 23:31
wird in Naturwissenschaften als zwingend notwendig erachtet!
Schnabeltierfresser | 14. Juli 2011 14:19
Während "Journalisten" ja einfach was behaupten können, was sie "aus gutinformierten Kreisen" oder dergl. gehört haben...
alhambra | 14. Juli 2011 14:50
Im Unterschied zu dem was (auch die besten) Wissenschaftsjournalisten produzieren (können), unterliegen Publikationen von Naturwissenschaftern einem rigorosen Review Verfahren. Sie werden von mehreren im entsprechenden Fach kompetenten Experten begutachet und abgelehnt, wenn sie nicht ausreichend Zitate enthalten, die zeigen, daß der Background erschöpfend recherchiert und dargestellt wurde, die Fragestellung interessant und noch nicht beantwortet ist und die angewandte (experimentelle) Methodik state-of -the-art ist.
Fragezeichen | 11. Juli 2011 16:46
Was ich noch immer nicht ganz verstehe: "Die Struktur bestimmt die Funktion": Meine Struktur ist die eines Menschen - und doch hat fast jeder Mensch eine andere Funktion. Das sind für mich Begriffe auf völlig unterschiedlichen Ebenen!
phaidros | 11. Juli 2011 17:19
Da haben Sie im Grunde völlig recht, »?«. Dennoch ist das kein Widerspruch: Man muss versuchen, jede funktionale Ebene für sich und getrennt von den anderen zu verstehen, nur so kann man, Stufe für Stufe, Verständnis für komplexe Systeme aufbauen, bei jeder Stufe zurück greifend auf das bereits bei vorangegangenen, tieferen, Verstandene.

Und in diesem Artikel ist die Rede von einer der untersten funktionalen Ebenen überhaupt: der molekularen.

Das sei am Beispiel Salicylsäure festgemacht, die wir alle als Aspirin kennen (dieser und der nächste Absatz sind etwas chemisch, aber Sie können sie auslassen): ein 6-fach Kohlenstoffring mit 3 Doppelbindungen, wo an einem C eine eine »Carboxylgruppe« hängt (COOH), und an einem anderen eine OH-Gruppe. Zum ersten Mal wurde diese Substanz 1829 isoliert (von Bayer übrigens, obwohl es in England unter dem Namen »Empirin« als rein britische Entdeckung vermarktet wurde, aber das ist eine andere Geschichte)

Aspirin entfaltet vielfältige Wirkungen im Körper (Schmerzunterdrückung, Temperatursenkung, Entzündungshemmung, Blutverdünnung), indem es die Produktion so genannter »Prostaglandine« verhindert. Dazu dockt es an die aktive Zone des Proteins »Cyclooxygenase«, indem es mit einer Kohlenwasserstoffgruppe ebendort eine echte (»kovalente«) chemische Bindung eingeht. Dadurch ist diese aktive Zone deformiert (im Sinne des Wortes) und funktioniert somit nicht mehr: das von der Natur eingerichtete »Schloss/Schlüssel-System« wurde absichtlich beeinträchtigt; jene Stoffe, die normalerweise dort andocken würden, werden vom nun dort sitzenden Aspirin daran gehindert. Da aber Cyclooxygenase zum Aufbau von Prostaglandinen benötigt wird, ist der Vorgang gehemmt.

Was nützt das, um Ihr Menschsein zu erklären? Rein gar nichts. Aber es erklärt, wieso Aspirin funktioniert (was übrigens im Gegensatz zum Wirkstoff selbst, den schon Hippokrates als Weidenrinde empfohlen hatte, noch gar nicht sehr lange bekannt ist).

Ein ähnliches Beispiel wäre etwa die Beobachtung einer einzelnen Speicherzelle in Ihrem Computer: man kann beobachten, wie 1er und 0er einander in rasender Folge abwechseln; und es ist auch wichtig und wesentlich, das erklären zu können, denn letztendlich fußt die gesamte Funktion des Comptuers darauf. Aber es ist das eben nur ein Denkschritt von vielen notwendigen, will man sich die Funktionsweise eines Computers verdeutlichen. Betrachtet man schlussendlich ein modernes System mit seiner graphischen Oberfläche, eingebunden in das Internet, so ist der 1/0-Wechsel in Speicherzelle sowieso völlig in den Hintergrund getreten. Nichtsdestotrotz ist er immer noch genauso wichtig, um die Funktionalität »an der sichtbaren Oberfläche« zu gewährleisten.

Und dass ein Mensch in seinen Funktionen um einen Faktor X komplexer ist als das komplexeste Computersystem, braucht hier wohl nicht erwähnt zu werden. Dennoch beginnt die Analyse an beiden Forschungsobjekten mit ähnlichen ersten Schritten.

BG phaidros.vie@gmail.com
Paige | 11. Juli 2011 06:44
Dass man Arzneimittel an Proteine bindet, wusste ich nicht. Das ist ja wirklich faszinierend. Viele Krankheiten sind auf Stoffwechselstörungen zurückzuführen und dabei sind auch die Aminosäuren beteiligt. Aminosäuren sind lebenswichtige Substanzen, ohne die unser Stoffwechsel keine Eiweiße zusammenbauen könnte. Natürlich brauchen wir sie für den Muskelaufbau, aber daneben haben sie andere unverzichtbare Aufgaben wie z.B. im Nervensystem, im Leberstoffwechsel, beim Wachstum oder beim Aufbau von Haut, Haaren und Nägeln. Die meisten Aminosäuren produziert der Körper selbst, einige müssen mit der Nahrung aufgenommen werden.

Eine wichtige und sehr interessante Rolle spielen die Enzyme. Sie steuern und überwachen nicht nur die Replikation der DNA (Vervielfältigung des Erbinformationsträgers) und das ist einfach unglaublich, sondern sind auch für die Verdauung von immenser Bedeutung. Enzyme wirken wie Katalysatoren bei biochemischen Reaktionen.

Auf diesem Gebiet noch genauer zu forschen, verspricht jedenfalls einen sehr hohen Nutzen für die Menschheit.

Ich bedanke mich sehr für den Artikel und bin gespannt, wie es weitergeht...
inge schuster | 12. Juli 2011 15:45
Proteine stellen die meisten Targets, d.i. Angriffspunkte für Arzneimittel dar. Zu den häufigsten Targets zählen Enzyme (hier blockieren Arzneimittel zumeist deren Reaktionen, wie z.B. das von Phaidros oben beschriebene Aspirin, das die Bildung von Entzündungs-und-Schmerzauslösenden Prostaglandinen hemmt) und Rezeptoren (hier greifen Arzneimittel in die durch Rezeptoren initiierte Signalübertragung ein, z.B. im Fall der beta-Blocker).

Der Prozeß zur Auffindung neuer Arzneimittel beginnt heute mit der Suche nach neuen, mit einem bestimmten Krankheitsbild ursächlich verbundenen Targets. Dies ist ein schwieriges Unterfangen, da unter vielen möglichen Kandidaten sich nur wenige als für therapeutische Zwecke geeignete Zielstrukturen herausstellen (tatsächlich richtet sich der überwiegende Teil der heute zugelassenen Arzneimittel gegen nur rund 300 Proteine – dies verglichen mit den mehr als 20 000 unterschiedlichen Proteinen, die durch Gene im humanem Genom kodiert werden).

Ist ein potentielles neues Target identifiziert, beginnt die Suche nach Substanzen, die möglichst fest an dieses Target binden und dessen Aktivität in der gewünschten Weise beeinflussen müssen. Diese Substanzen müssen hohe Selektivität aufweisen, d.h. sie dürfen so wenig als möglich an andere Makromoleküle der Zelle binden um später Nebenwirkungen in der Therapie weitestgehend auszuschließen. Die Suche nach Targets und geeigneten Substanzen für diese Targets ist ein langdauernder (4 - 5 Jahre) teurer Vorgang, der häufig nicht von Erfolg gekrönt ist.
cytochrom | 10. Juli 2011 23:13
Ein sehr wichtiger Beitrag, der auch stärker in die Ausbildung von Studenten einbezogen werden sollte.