Peter Schuster
Peter Schuster | 28. März 2013

Wie Computermethoden die Forschung in den Naturwissenschaften verändern

Auf dem Weg zu einer holistischen Beschreibung komplexer Systeme.


Peter Schuster für den Science-Blog

Immanuel Kant (1786) Metaphysische Anfangsgründe der Naturwissenschaft: „….Ich behaupte nur, daß in jeder besonderen Naturlehre nur so viel eigentliche Wissenschaft angetroffen werden könnte, als darin Mathematik anzutreffen ist. …“

Bahnbrechende Entwicklungen im 20. Jahrhundert

Basierend auf außerordentlichen technischen Innovationen im zwanzigsten Jahrhundert haben sich die Methoden in den Naturwissenschaften  grundlegend geändert. Neue Techniken haben, aufeinander aufbauend, zu einer Flut an weiteren Entwicklungen und diversesten Anwendungen geführt. Einige der bedeutsamsten neuen Methoden sollen hier in chronologischer Reihenfolge aufgezählt werden:

  1. die Entwicklung hochauflösender spektroskopischer Methoden (beispielsweise Röntgen-, Fluroreszenz-, Kernresonanz-, Elektronenresonanzpektrometrie u.a.) die gleichermaßen ihre Anwendung in der Physik, Chemie und Medizin finden,
  2. die Entwicklung von Mikromethoden zur Bearbeitung und Analyse von (kleinsten) Proben in Physik, Chemie, Biologie und Medizin,
  3. die Revolution in der numerischen Mathematik durch elektronische Rechner (Computer),
  4. die molekulare Revolution in der Biologie, welche vor allem durch neue Techniken zur Sequenzierung von Nukleinsäuren ausgelöst wurde und u.a. zur Sequenzierung des humanen Genoms geführt hat, ebenso wie durch die Kristallisierung von Proteinen, die deren Strukturanalyse und Rückschlüsse auf deren Funktion erlaubte und schließlich durch „lab-on-chip“ Methoden, welche alle Funktionen eines makroskopischen Test-und Analysesystems auf einem nur plastikkartengroßen Chip vereinigen,
  5. die Entwicklung  der Computer-unterstützten Quantenchemie (dafür wurde 1998 der Nobelpreis an – den ursprünglich aus Wien stammenden - Walter Kohn und an John A. Pople vergeben),
  6. die Revolution in der Bioinformatik, die mehr und mehr die Beschreibung hochkomplexer Systeme möglich macht und zu einer „Systembiologie“ -  d.h. einer holistischen Darstellung der Chemie in der Biologie – führt

All diesen Techniken und ihren unterschiedlichen Weiterentwicklungen ist gemeinsam, daß sie ohne „wissenschaftliches Rechnen“, das heißt ohne den intensiven Einsatz von Computermethoden, nicht denkbar wären. Auf diese primär in Punkt 3 und 6 genannten Methoden nimmt der gegenwärtige Artikel – entsprechend seinem Titel – Bezug.

Steigerung von Rechenleistung und Speichervermögen moderner Computer

Die beobachtete Steigerung von Leistungsfähigkeit und Speichervermögen moderner Computer folgt einer empirischen Regel, die Gordon Moore  im Jahr 1965 für integrierte Schaltkreise feststellte und fand, daß sich deren Komplexität bei minimalen Kosten der Komponenten innerhalb von 12 – 24 Monaten verdoppelte. Abbildung 1 zeigt, daß diese Regel auch für die Entwicklung  von Computern Gültigkeit hat.  Der Zugang zu billiger Rechenleistung ist sehr einfach geworden. Im Jahr 2000 lag die Leistung bereits bei 100 Millionen Rechenoperationen pro Sekunde zu einem Preis von $ 1,0 (Abbildung 1).  Dazu kommt, daß auch die technischen Probleme der langfristigen Datenspeicherung gelöst sind. Damit werden nun auch hochkomplexe Rechenprobleme immer mehr zur Routine.


Abbildung 1  Wie sich die Leistungsfähigkeit von Rechnern entwickelte.
Adaptation der Moore’schen Regel auf die unterschiedlichen Typen von Rechnern. Zu beachten ist die logarithmische Einteilung der senkrechten Achse: jeweils 100-fache Werte von Teilstrich zu Teilstrich! (Quelle: Ray Kurzweil http://en.wikipedia.org/wiki/Image:PPTMooresLawai.jpg)

Was aber noch nicht so sehr Eingang in das öffentliche Bewußtsein gefunden hat, ist die enorme Leistungsfähigkeit von rechnerischen Lösungsansätzen, von Algorithmen, welche die Leistungsfähigkeit der Hardware bereits überflügelt haben. (Unter einem Algorithmus versteht man eine aus endlich vielen Schritten bestehende, eindeutige und ausführbare Handlungsvorschrift zur Lösung eines Problems.) Numerische Mathematiker und Algorithmen-Entwickler schaffen hier ein enorm breites Repertoire an Methoden, welche Lösungen für  diverseste Probleme bieten, die auf Grund  ihrer Komplexität noch vor kurzem  als nicht durchführbar angesehen wurden. Hier sollte insbesondere auf die Arbeiten von Bruno Buchberger hingewiesen werden, dem Gründer und Leiter des Research Institute for Symbolic Computation (RISC) an der Johannes Kepler Universität Linz.

Martin Grötschel, ein deutscher Mathematiker und Experte in Optimierungsfragen an der TU Berlin, hat die Effizienzsteigerung von Computerleistung und  Leistungsfähigkeit von Algorithmen am Beispiel eines Modells zur Planung eines Produktionsablaufes aufgezeigt: Wären im Jahr 1988 mit den damaligen Methoden zur Lösung des Problems 82 Jahre vonnöten gewesen, so war der Zeitbedarf 15 Jahre später, im Jahr 2003, bereits auf 1 Minute abgesunken. Zu dieser insgesamt 43-millionenfachen Effizienzsteigerung trug die erhöhte Computerleistung mit einem Faktor 1000 bei, die verbesserten Algorithmen mit einem Faktor 43000.

Von der qualitativen Beschreibung biologischer Vorgänge…

Bis in die siebziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts war die quantitative, mathematische Beschreibung von chemisch/biochemischen Prozessen – beispielsweise wie einzelne Enzyme funktionieren oder wie ein Biopolymer seine dreidimensionale Struktur ändert - ein zentrales Element in der biowissenschaftlichen Forschung. Um 1950 wurde dann von dem englischen  Strukturbiologen W.T. Astbury der Begriff „Molekularbiologie“ geprägt: diese sollte, über die dreidimensionalen Strukturen der Biomoleküle hinaus, die Fragen nach deren Entstehung, Funktionen und Regulation auf immer höheren Organisationebenen, d.h. immer komplexere Lebensvorgänge, einschließen [1].

Die außerordentlichen Erfolge der Molekularbiologie über mehrere Dekaden hinweg sind unbestritten – eine unvollständige chronologische Aufzählung wichtiger Meilensteine ist in Abbildung 2 dargestellt. Allerdings schloß die Komplexität der Prozesse vorerst  eine mathematische Betrachtungsweise und damit eine quantitative Verfolgung  über die Zeit hin weitgehend aus.


Abbildung  2 . Meilensteine in der molekularen Beschreibung biologischer Vorgänge.
Genomics: Sequenzierung und Analyse von Struktur und Funktion des gesamten Genoms in einem System. Proteomics: Sequenzierung und Analyse von Struktur und Funktion aller in einem System exprimierten Proteine (incl. aller Modifikationen).

Ganz im Gegensatz zu den quantitativen Betrachtungsweisen, die in der Chemie und Physik üblich sind, bot die Molekularbiologie damit ein statisches, qualitatives Bild der Natur, basierend auf „Ja / Nein“-Antworten (beispielsweise: zu einem bestimmten Zeitpunkt ist ein Gen exprimiert oder nicht exprimiert). Dementsprechend sind wir es von der Molekularbiologie gewohnt, Strukturen von Molekülen in grob vereinfachten Bildern dargestellt zu sehen, und Funktionen von Molekülen werden mit Hilfe von Cartoons illustriert anstatt durch mathematische Gleichungen beschrieben zu werden.

Erschwerend kommt dazu, daß eine generell akzeptierte Bezeichnungsweise (Nomenklatur) für die -zigtausend Gene und Genprodukte bislang fehlt: nach wie vor benennen Molekularbiologen neu entdeckte Gene mit willkürlich gewählten Namen, beispielsweise nach den Seiten des Laborjournals oder dem Code des Experiments. Das so entstandene Tohuwabohu an Bezeichnungen macht es selbst für Fachkollegen häufig schwierig den Ausführungen eines Vortragenden zu folgen. Die Molekularbiologie befindet sich hinsichtlich der Nomenklatur noch in einer prä-Linneischen Phase.

…zur holistischen Beschreibung biologischer Systeme

Ziel der biologischen Forschung muß es sein, Arten und Organismen als robuste Einheiten – Systeme – zu verstehen, deren Eigenschaften durch die Dynamik der in ihnen auf verschiedenen Zeitskalen und in ständigem Austausch von Energie und Material  mit der Umgebung ablaufenden Vorgänge geprägt sind. Das Wissen um diese Vorgänge ist gleichzeitig die Basis dafür, daß Voraussagen über das Verhalten eines Systems gemacht werden können, die auch pathologische Fehlfunktionen erklären und zu deren Behebung beitragen können.

Die Systembiologie will also ein Gesamtbild von den dynamischen Lebensvorgängen und Regulationsvorgängen schaffen: in einer Zellorganelle, einer gesamten Zelle, einem Zellverband, einem gesamten Organismus unter Einbeziehung sämtlicher Ebenen – vom Genom über das Proteom bis hin zu den Regulationsvorgängen kompletter Zellen oder gar einem vollständigen Organismus.

Worum handelt es sich also, wenn man in quantitativer Weise etwa eine typische Säugetierzelle als biologisches System beschreiben will?

Eine Darstellung in einem rezenten Nature-Artikel [2] zeigt am Beispiel einer Herzmuskelzelle,  welche Komponenten in Betracht gezogen werden müssen:

Etwa 20 000 Gene (Genom) werden in mehr als 1 Million unterschiedliche m-RNAs (Transkriptom) und diese in ebenso viele Proteine umgeschrieben.

Die Proteine werden dann in verschiedener Weise zu mehr als 10 Millionen Proteinen mit veränderten Eigenschaften und Funktionen modifiziert (Proteom),

die nun den Stoffwechsel der Zelle unter Bildung von mehreren tausend unterschiedlichen kleinen Molekülen (Metabolom) regulieren.

Zu dem riesigen Datensatz, der die Konzentrationen aller Komponenten zeitabhängig beschreibt (Kinetik der Komponenten), kommen noch die Informationen, welche die Wechselwirkungen zwischen den Komponenten quantitativ zu erfassen versuchen und insgesamt ein enorm komplexes Netzwerk an Regulationsvorgängen ergeben.

Primär bedürfen systembiologische Untersuchungen daher einer großangelegten, interdisziplinären Zusammenarbeit, vor allem von Chemikern, Biologen, Medizinern, Mathematikern, Computerwissenschaftern, Systemwissenschaftern und Ingenieuren.


Abbildung 3 .  Die Komplexität der Information in einer Säugetierzelle: Vom Genotyp zum Phänotyp.
Beschreibung siehe Text. (Quelle: Nature Education [2])

Wie wird „systembiologisch“ vorgegangen?

Es müssen vorerst die molekularbiologischen Daten aller Komponenten auf allen Organisationsebenen erhoben und die dynamischen Wechselwirkungen der Komponenten untereinander analysiert werden und dann die enorme Datenmenge durch präzise mathematische Modelle quantitativ beschrieben werden. Das zentrale Element systembiologischer Arbeiten ist dabei ein iterativer Prozeß  zwischen Laborexperiment und Computer-Modellierung, der in Abbildung 4 in grober Vereinfachung dargestellt ist: experimentell erhobene Daten werden anhand entsprechender mathematischer Modelle analysiert, mit Hilfe der neu gewonnenen biologischen Information werden bestehende Hypothesen erweitert/verändert, diese durch geeignete experimentelle Ansätze geprüft, anhand von Modellen analysiert, die bestehenden Hypothesen abgeändert usw usf.


Abbildung 4.  Der iterative Prozeß in der Systembiologie
(Beschreibung: siehe Text).

Ist eine systembiologische Beschreibung komplexer Systeme noch reine Utopie?

Zweifellos ist dies nicht mehr der Fall. In der kurzen Zeit seit ihren Anfängen hat sich die Systembiologie weltweit zu einer der dynamischsten Forschungsdisziplinen entwickelt und nimmt unter diesen bereits eine Spitzenposition ein. Reichlich gefördert, auch von  öffentlicher Hand,  begeben sich mehr und mehr Forschergruppen in dieses zukunftsträchtige Gebiet und untersuchen unterschiedlichste Systeme – von primitiven Einzellern bis hin zu komplexen Säugerzellen und ganzen Organismen. Um hier nur eine (kleine) Auswahl  der Institutionen aufzuzählen:

In den USA wird Systembiologie u.a. durch das National Institute of Health (NIH) gefördert: die “National Centers for Systems Biology” (http://www.systemscenters.org/), sind 15 an den prominentesten Universitäten angesiedelte Institutionen, die sowohl Grundlagen erarbeiten ( „The quantity and quality of data required for the approaches often challenge current technologies, and the development of new technologies and cross-disciplinary collaborations may be required.“) als auch die unterschiedlichsten Systeme von Hefezellen und Pflanzenzellen bis hin zu einer virtuellen Laborratte systembiologisch untersuchen.

In Japan wurde bereits im Jahr 2000 das „Systems Biology Institute“ (SBI) von Hiroaki Kitano gegründet – einem der Väter der Systembiologie; dieses untersucht Systeme in Hinblick auf das Design von Pharmazeutika, auf toxikologische Probleme, auf Infektions-ausgelöste Antworten des Wirts u.v.a.m.

In Europa haben sich sehr viele nationale und internationale systembiologisch arbeitende Gruppen angesiedelt. So gibt es in der Schweiz die „Swiss Research Initiative in Systems Biology“, in der zur Zeit mehr als 1000 Wissenschafter in rund 300 Forschungsgruppen mehr als 1000 Projekte bearbeiten (Details: http://www.systemsx.ch/systemsxch/systemsxch/).

In Barcelona ist eine Gruppe um Luis Serrano mit der systembiologischen Beschreibung eines der einfachsten Organismen, dem Bakterium Mycoplasma pneumoniae beschäftigt: dieses Bakterium ist eine der kleinsten Lebensformen, es wird von einer Minimalausrüstung von nur rund 700 Genen gesteuert (beim Menschen sind es 30 mal so viele), weist aber enorm komplexe Regulationsvorgänge auf.

Zahlreiche Projekte werden in Deutschland u.a. vom Deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert – ein halbjährlich erscheinendes Magazin gibt in leichtverständlicher Sprache Auskunft über Initiativen und Fortschritte [3]. Beispielsweise wurde in der Initiative „Hepatosys“ eine virtuelle Leberzelle modelliert, welche breite Anwendungsmöglichkeiten für die Medizin, die Pharmaforschung oder den Bereich Ernährung verspricht [4].

Transnationale Initiativen in Europa werden u.a. durch die “European Research Area for Systems Biology” – ERASysBio (http://www.erasysbio.net/Summary) gefördert (beispielsweise untersuchen hier Forschergruppen aus mehreren Staaten gemeinsam "Systems Biology of Microorganisms").

Ausblick

Vor 11 Jahren hat der Biologe (und Nobelpreisträger) Sidney Brenner für die Vorgangsweise in der modernen biologischen Forschung die Metapher von Jägern und Sammlern gebraucht [5]: „Im prä-genomischen Zeitalter (Anmerkung: d.i. vor der Sequenzierung menschlichen Genoms im Jahr 2001) hatte man mir beigebracht Jäger zu sein. Ich hatte gelernt, wilde Tiere zu identifizieren, aufzustöbern und zu erlegen. Nun aber sind wir gezwungen Sammler zu sein, alles Herumliegende zusammenzutragen und in Lagerhallen zu speichern. Eines Tages wird hoffentlich jemand kommen, der sämtlichen Mist beseitigt, aber die wesentlichen Befunde behält (die Schwierigkeit liegt darin diese zu erkennen).“

Das Sammeln hat seit dieser Zeit zugenommen.

Die enorme Steigerung an Rechnerleistung und an der Leistungsfähigkeit rechnerischer Modelle ermöglicht die Speicherung, Analyse und Bearbeitung ungeheurer Datenmengen. Die quantitative Beschreibung komplexer Lebensformen erscheint nicht mehr als Utopie; es ist aber erst ansatzmäßig möglich die Funktion einfachster zellulärer Netzwerke darzustellen: vergleicht man ein derartiges Netzwerk mit einem Orchester, so sind wohl die enorm zahlreichen Instrumente - Gene, Gen-Transkripte, Proteine und Metaboliten – durch Hochdurchsatz- (high-throughput)- Techniken bestimmt worden, es fehlen aber weitestgehend noch essentielle Angaben zu deren räumlicher und zeitlicher Abstimmung – also die Partitur. Derartige „spatiotemporal maps of molecular behavior” werden von einer Reihe Institutionen, u.a. an den “National Centers for Systems Biology” (siehe oben) erarbeitet.

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[1] WT Astbury (1961) Molecular Biology or Ultrastructural Biology? Nature 17:1124

[2] G Potters (2010) Systems Biology of the Cell. Nature Education 3(9):33

[3] systembiologie.de: MAGAZIN FÜR SYSTEMBIOLOGISCHE FORSCHUNG IN DEUTSCHLAND

[4] Systems Biology - Results, Progress and Innovations from BMBF Funding

[5] S Brenner (2002) Hunters and gatherers. The Scientist 16(3):14.

 

Über den Autor

Emer. Univ. Prof. Dr. Peter Schuster, Jg. 1941, hat an der Universität Wien Chemie und Physik studiert, war langjähriger Ordinarius für Theoretische Chemie und Leiter des Computerzentrums in Wien, Gründungsdirektor des Instituts für Molekulare Biotechnologie in Jena, Vizepräsident und Präsident der ÖAW, Mitglied höchstrangiger Akademien. Forschungsschwerpunkte: Theorie der: chemischen Bindung, Dynamik, molekularen Evolution, Struktur/Funktion von RNA und Proteinen, Netzwerke.

Details: www.science-blog.at/Autoren

Weiterführende links

Science Education: Computers in Biology. Website des NIH mit sehr umfangreichen, leicht verständlichen Darstellungen (englisch)

Mycoplasma: Ein Modellorganismus für die Systembiologie.

Die virtuelle Leber (Virtual Liver Networks: “The Virtual Liver will be a dynamic model that represents, rather than fully replicates, human liver physiology morphology and function, integrating quantitive data from all levels of organisation”). Englisch.

Vorträge des Autors auch zu diesem Thema können von seiner Webseite heruntergeladen werden.

 

Leser-Kommentare
resin industry | 11. November 2015 13:42
Rechenschieber - ein gewisser Hans LIst ließ vor dem Krieg an der
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an einem Modell rechnen, welches die optimale Brennraum-Form von
Verbrennungs-Motoren ermitteln sollte. Dafür wurde schon damals die
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Rechenschieber .
zzcleaning | 11. November 2015 13:43
voller Studenten mit Rechenschiebern
an einem Modell rechnen, welches die optimale Brennraum-Form von
Verbrennungs-Motoren ermitteln sollte. Dafür wurde schon damals die
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order site | 11. November 2015 13:41
verständnis altersassoziierter erkrankungen", oder
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Matthias_Wolf | 19. April 2013 21:40
Sie finden den neuen ScienceBlog der alten Redaktion auf www.scienceblog.at
Matthias_Wolf | 19. April 2013 21:42
Verzeihung für den Doppelpost (??) und die Stelle: das hätte eine Antwort aud rantanplan sein sollen.
Matthias_Wolf | 19. April 2013 21:40
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rantanplan | 16. April 2013 09:58
Was ist mit dem Science Blog los? Auf der offenen Seite kann man nicht mehr posten, obwohl die Felder da sind, hier ist der letzte Artikel gar nicht abrufbar, am freitag ist nichts erschienen!? Bitte die Redaktion, den Hintern in die Höh zu kriegen! Ich habe Science Blog mehrfach empfohlen, aber so fühle ich mich offen gesagt etwas ver...
phaidros | 31. März 2013 14:42
Um nur einen Eindruck zu geben, wie ungeheuer die Rechenleistung angestiegen ist (ohne dabei zu vergessen, dass fallweise ein Vielfaches durch Verfahrensoptimierungen ›herausgeholt‹ werden kann):

Seymour Cray (seines Zeichens Entwickler dei Sperry), machte sich in den 70ern mit einer eigenen Architektur für Hochleistungsrechner selbständig (die legendären Cray-Supercomputer werden bspw. im Spielfilm Jurassic Parc erwähnt): viele parallel geschaltete Prozessoren sollten »vektorielle« (gut parallelisierbare Probleme) bearbeiten.

Es fanden dabei Tricks Anwendung, die im konventionellen Rechnerbau bis dahin unbekannt waren: zum Beispiel hatte die Cray eine zylindrische Form, wodurch die Verbindungsleitungen alle unter ~1m Länge gehalten werden konnten, was sich positiov auf die Signallaufzeiten im Gerät auswirkte u.v.a.

Es wurde geschätzt, dass von Rechnern der Leistungsklasse der Cray-1 (1976) bis zur Jahrtausendwende weltweit etwa 2000 Installlationen nachgefragt würden. Als Anwender wurde dabei an große technische Institutionen gedacht: Wetterdienste, Militärs, Universitäten u.dgl.

Es war der Intel-Prozessoer Pentium-533, mit dem man sich erstmals mehr rohe Rechenleistung unter den Schreibtisch stellte als eine Cray-1 hatte. Heute als Elektronikschrott zu entsorgen, wenn man ihn nicht in eine beleuchtete Vitrine legen möchte.
inge schuster | 02. April 2013 01:09
Der Autor des Beitrag hat in der Mitte der 60er Jahre bereits am ersten Computer der Universität Wien - am Institut für Statistik - gerechnet.

Der mit Lochstreifen programmierte Koloss füllte einen sehr großen Raum aus, entwickelte beträchtliche Wärme und war ziemlich störanfällig. Einfachste Rechenoperationen benötigten viele, viele Stunden Rechenzeit und die Anwesenheit des Operators, da es ja immer wieder zu Ausfällen kam.
terbuan | 02. April 2013 15:40
Ich wohnte Anfang der 70er Jahre in einem Haus, in welchem ein Statiker über meinem Schlafzimmer sein Büro samt einem (eher lautstarken) Rechner hatte.
Wenn er Berechnungen über die Statik eines neu zu errichteten Gebäudes durchzuführen hatte, lief der Rechner häufig die ganze Nacht und länger....
So ändern sich die Zeiten!
durga | 03. April 2013 01:06
@terbuan

das war bereits ein enormer Fortschritt gegenüber den Rechenschiebern, die wir stolz in der Brusttasche unser Arbeitsmäntel trugen und damit auch komplizierte kinetische Daten analysierten
machmuss verschiebnix | 12. April 2013 20:21
@durga,

apropos Rechenschieber - ein gewisser Hans LIst ließ vor dem Krieg an der
Tongji-Universität in China ganze Säle voller Studenten mit Rechenschiebern
an einem Modell rechnen, welches die optimale Brennraum-Form von
Verbrennungs-Motoren ermitteln sollte. Dafür wurde schon damals die
Aufgaben-Teilung paktiziert - sozusagen ein "early Gray" mit Fingern am
Rechenschieber .

Nach dem Krieg gründete List die Fa. AVL in Graz .
socrates | 06. Juni 2013 07:30
In meiner Vitrine steht eine CURTA. Sie war die Vollendung der mechanischen Rechner.
darwin | 30. März 2013 00:45
Unter dem Zitat {3] - MAGAZIN FÜR SYSTEMBIOLOGISCHE FORSCHUNG IN DEUTSCHLAND - habe ich sechs Ausgaben des Magazins gefunden, jede etwa 80 - 100 Seiten stark und alles zum freien Download.

In der letzten Ausgabe (Jänner 2013) finden sich sehr leicht verständliche Artikel (in Deutsch), u.a. über
- "mit systembiologie zum verständnis altersassoziierter erkrankungen", oder
- "purpurbakterien -Interessante Modellorganismen mit biotechnologischem Potenzial".

Recht empfehlenswer1e Lektüre!